作者： 陳泉峰 主任醫師 駐馬店市第六人民醫院內科

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大環內酯類藥物是具有大環內酯環基本結構的一類藥物，自1952年發現并應用到臨床以來，在抗感染領域發揮了重要的作用，并且具有抗菌外作用。該類藥物品種很多，那么它們各自有何特點，臨床如何選用？使用中常見問題有哪些？筆者參考文獻對此類藥物做一總結，希望對大家更好地掌握此類藥物的臨床應用有所幫助。

1 大環內酯類藥物的藥理作用

大環內酯類作用于細菌細胞核糖蛋白體50s亞單位，阻礙細菌蛋白質合成，屬于生長期抑制劑。

2 大環內酯類抗菌藥物的特點

（1）抗菌譜窄，覆蓋需氧G+和G-菌、部分厭氧菌、不典型病原體；不同品種間存在交叉耐藥性。

（2）血藥濃度低，但在組織中，比如在前列腺濃度相對較高；細胞內濃度大于細胞外濃度，有利于殺滅細胞內繁殖的病原體；藥物不易透過血腦屏障；堿性環境中抗菌活性較強，故尿路感染時要堿化尿液。

（3）毒性低微，主要不良反應為胃腸道反應和肝功能損害；主要經膽汁排泄，有肝腸循環；口服給藥時不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物。

3 大環內酯類藥物主要品種

按照大環內酯類藥的化學結構和研發順序，臨床可分為3代。

代：主要包括紅霉素、琥乙紅霉素等。此外還有交沙霉素、乙酰螺旋霉素，這些種類相對于紅霉素來說，雖在耐藥方面有所改進，但是肝毒性依然明顯，臨床使用容易引起中毒，目前使用較少。

第二代：此類抗菌藥是目前臨床應用最多的品種，主要有克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等。這些藥物與紅霉素的作用特點相同，但是進一步增強了抗菌活性，擴大了抗菌譜，且口服容易吸收，對酸穩定，不良反應較少。

第三代：此類藥物是在紅霉素第3位碳上引入酮基，得到14元環的大環內酯類衍生物，成功去除了前兩代的誘導耐藥性，如常見的泰利霉素、喹紅霉素。主要用于治療耐紅霉素類的肺炎鏈球菌引起的感染，耐藥性小。

4 大環內酯類常用抗菌藥的特點

（1）紅霉素：廣泛應用于呼吸道、皮膚、軟組織等感染，是β-內酰胺類抗生素過敏患者的替代藥物，是治療軍團菌肺炎的藥；由于其抗菌譜相對較窄，易產生耐藥性，生物利用度較低，應用劑量較大，不良反應多見，特別是胃腸道反應比較重，限制了其在臨床的應用。

（2）琥乙紅霉素：為紅霉素的琥珀酸乙酯，較紅霉素穩定，口服后釋放出紅霉素。除腦脊液和腦組織外，廣泛分布于各組織和體液中，尤以肝、膽汁和脾中的濃度為高，在腎、肺的濃度可高出血藥濃度數倍，膽汁中的濃度可達血藥濃度的10~40倍，能透過胎盤屏障，也能進入乳汁。抗菌譜與抗菌作用與紅霉素相仿，肝毒性發生較其他紅霉素制劑為多見，服藥數日或1~2周后患者可出現乏力、惡心、嘔吐、腹痛、皮疹、發熱等。有時可出現黃疸，停藥后可恢復。

（3）克拉霉素：吸收快速、完全，組織穿透性極好，有很高的細胞內濃度。相對紅霉素而言，克拉霉素增強了抗菌活性，擴大了抗菌譜，對金葡菌、鏈球菌的抗菌活性優于紅霉素。且其代謝產物14-羥克拉霉素與克拉霉素具有協同抗菌活性?？诜孜?，對酸穩定，半衰期延長，不良反應減少?？死顾貙毎麅仁确诬妶F病菌有很強活性，對幽門螺旋菌有較好的抗菌活性；實驗證明其在體外及體內對鳥分枝桿菌、龜分枝桿菌、海魚分枝桿菌及麻風桿菌也有抗菌活性。

（4）阿奇霉素：吸收完全，血清和組織半衰期長（24～96 h），具有抗菌素后效應。因結構中有質子化的叔氨基的存在，對組織有較高親合力，在白細胞、巨噬細胞及成纖維細胞內濃度較高（在包括肺、扁桃體、前列腺等），且組織中濃度比血中濃度高10～100倍。阿奇霉素不同于克拉霉素，對肝臟藥物代謝酶CYP無影響?？咕V廣，對革蘭陽性菌桿菌特別是流感嗜血桿菌及腸桿菌有更強的抗菌活性。對沙眼衣原體、嗜肺軍團病菌及鳥分枝桿菌細胞內復合物(MAC)活性與克拉霉素相似，對沙門氏菌、志賀菌及大腸桿菌均有抗菌活性。

（5）羅紅霉素：有較強的滲透性，提高了藥物動力學的特性。在血清及組織中能產生持續長時間的高濃度，總血漿濃度高于其他大環內酯類藥物。能夠穿透并能進入吞噬細胞內，對治療衣原體、軍團菌等細胞內感染有效。其抗菌譜與紅霉素相似，除可用于革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌及厭氧菌引起的感染外，還可用于軍團菌、肺炎支原體、沙眼衣原體、解脲支原體引起的感染。胃腸道反應比較少。

（6）泰利霉素：口服吸收良好，生物利用度約57%，吸收不受食物影響。具有廣譜抗菌活性，較低的選擇性耐藥性和與其他大環內酯類的交叉耐藥性。由于其結構上消除了誘導耐藥性，在目前社區獲得性呼吸道致病菌對β-內酰胺類、大多數大環內酯類抗生素耐藥性日益增多的情況下，泰利霉素的應用開辟了一個新的、重要的治療途徑。

5 大環內酯類抗菌藥物臨床如何選用？

（1）社區獲得性肺炎：中華醫學會關于社區獲得性肺炎的診斷和治療指南中建議：對門診青壯年、無基礎疾病者可單用大環內酯類藥物；對門診老年人或有基礎疾病的患者建議大環內酯類藥物與β-內酰胺類抗生素、或β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑、或喹諾酮類聯合應用。

阿奇霉素治療社區獲得性肺炎有效，短程（500 mg/d，治療3 d）治療的療效與克拉霉素（250 mg，2次/d，治療10 d）相同。值得注意的是，阿奇霉素血濃度較低，如果患者懷疑為肺炎鏈球菌肺炎，則臨床應使用克拉霉素。

（2）鏈球菌性咽炎：對β-內酰胺類藥物過敏的患者，選擇紅霉素具有最佳成本效益比。若患者對紅霉素的不良反應不耐受，可選用克拉霉素或阿奇霉素作為替代藥物。

（3）鼻竇炎：成年急性細菌性鼻竇炎通常由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及厭氧菌感染所致。有試驗證實，克拉霉素、阿奇霉素治療急性鼻竇炎與阿莫西林療效相當。

（4）急性中耳炎：中耳炎最常見的病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他摩拉克菌。近年來，這些細菌的β-內酰胺酶產酶株的數量快速增加，從而促使臨床醫生使用大環內酯類藥物來替代阿莫西林。阿奇霉素及克拉霉素均可用來治療急性中耳炎。

（5）幽門螺桿菌感染：克拉霉素對幽門螺桿菌有很好的體外抗菌活性，但克拉霉素單用治療的細菌清除率較低。因此，臨床可選擇一種質子泵抑制劑或膠體鉍劑加克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑或替硝唑3種抗菌素中的任意2種組成三聯療法。在感染早期采取三聯療法清除幽門螺桿菌具有很好的成本效益，值得在臨床推薦。

（6）小兒支原體、衣原體肺炎：大環內酯類藥物是治療肺炎支原體、衣原體、軍團菌最有效的藥物，輕癥患者可以口服給藥，重癥患者則采取靜脈給藥。目前臨床一般每天靜脈滴注阿奇霉素10 mg/kg，療程7～10 d，待患者的臨床癥狀、體征改善后，再改用阿奇霉素口服治療，連用3 d。

（7）泌尿生殖系統感染：支原體是單純性和復雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、宮頸炎等常見泌尿生殖系統感染的主要病原菌之一。有研究表明，阿奇霉素聯用多西環素治療解脲支原體生殖道感染，效果比單用多西環素好。另有報道，以阿奇霉素治療女性生殖道支原體感染，連用14 d可獲得理想治療效果。

（8）銅綠假單胞菌生物膜相關感染：大環內酯類抗生素可抑制銅綠假單胞菌生物膜的主要成分多糖蛋白復合物的合成酶，阻止多糖蛋白復合物形成，破壞銅綠假單胞菌生物膜結構，促進其他抗菌藥物的滲透，起到協同抗菌作用。有研究表明，紅霉素、阿奇霉素可增強抗銅綠假單胞菌藥物對生物膜的滲透性，對抗銅綠假單胞菌藥物殺滅生物膜內細菌有增效作用。

6 大環內酯類不良反應

（1）胃腸道反應：表現為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐。

（2）肝損害：以膽汁淤積為主，亦可發生肝實質損害，但若肝功能異常為本病引起，比如軍團菌感染，仍可以使用大環內酯類。

（3）耳毒性：以耳聾為主，聽力下降，前庭功能受損，劑量高于4g時易發生，常于用藥1-2周時出現，老年腎功能不良者發生較多。

（4）血栓性靜脈炎：靜脈給藥?？梢?，注入肌肉或皮下會引起劇痛、局部硬結甚至壞死。

（5）心臟毒性：可見心電圖異常、QT間期延長、惡性心律失常、尖端扭轉型室性心動過速，特別是和其他可能導致心臟QT間期延長的藥物合用時，可能導致致命性心律失常。

（6）嬰兒肥厚性幽門狹窄：臨床研究表明在母乳喂養期間使用大環內酯類藥物可能會增加嬰兒肥厚性幽門狹窄的風險。

（7）肌無力：大環內酯類抗生素，均可導致肌無力癥狀的加劇，以至誘發危象的發生。

7與其他的藥物相互作用

大環內酯類抗生素本身是CYP3A4 的底物，在肝臟代謝后其產物與CYP3A4 中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基烷烴復合物使酶失活，這種對酶的抑制作用稱為自殺性抑制。導致CYP450酶的代謝活性降低,使得底物代謝變慢,血藥濃度上升,導致可使很多藥物清除率降低，常見的有茶堿類、地高辛、卡馬西平、環孢素、阿司咪唑、西沙比利、華法林、他汀類等，所以在與此類作為P450酶代謝底物的藥物合用時應注意監測血藥濃度及調整劑量以免增加藥物的副作用和不良反應。其中要特別注意紅霉素和克拉霉素酶抑制作用最強，阿奇霉素相對較弱。

8 臨床使用中的特殊注意點

（1） 阿奇霉素注射給藥時臨床上為了減少靜脈炎、胃腸道反應及避免急性肺水腫等不良反應的發生，主張高濃度高滴速，低濃度低滴速，先用適量注射用水充分溶解，配制成100mg/ml溶液，再加入250ml或500ml的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，最終配制成1-2mg/ml的靜脈滴注液，靜脈滴注時每500mg本藥靜脈滴注時間不宜少于60分鐘，藥液濃度為1mg/ml時滴注時間應為3小時，濃度為2mg/ml時滴注時間應為1小時，滴注液濃度不得高于2mg/ml。

（2）妊娠期使用須知：大環內酯類中紅霉素、阿奇霉素的屬于妊娠期B類用；克拉霉素為C類（可通過胎盤。動物試驗顯示本藥對胚胎及胎仔有毒性作用），故妊娠期婦女禁用！

另外紅霉素有肝毒性，不宜長期使用，而且有資料顯示長期使用可能會增加心血管畸形的風險，可能會造成嬰兒的幽門狹窄。

（3）乳糖酸紅霉素粉針劑特別容易引起血栓性靜脈炎，使用時必須首先以注射用水完全溶解，加入生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，藥物濃度不宜超過0.1％～0.5％，緩慢靜脈滴注。

9 大環內酯類藥物的抗菌外作用

大環內酯類除了廣譜的抗菌活性外，還具有不依賴于抗菌作用、非甾體活性的抗炎和免疫調節效應。

（1）抗炎作用：大環內酯類可抑制炎性細胞及其細胞因子和炎性介質，從而發揮抗炎作用。

（2）調節氣道分泌：氣道黏液高分泌是多種慢性氣道疾病的重要特征，可導致氣流受限、纖毛黏液轉運功能降低及反復的呼吸道感染。體內外試驗均證實大環內酯類可以抑制黏液高分泌。

（3）免疫調節相關抗微生物效應：大環內酯類即使在MIC以下仍能干擾細菌蛋白合成，且對大環內酯類耐藥的銅綠假單胞菌也同樣具有此活性，表明此類藥物的抗微生物效應并非依賴其直接的抗菌活性，而是與其免疫調節作用有關，是一種間接效應。

（4）激素節省效應：許多藥物均具有激素節省效應，能減少激素依賴或抵抗性哮喘激素的用量，減輕激素的不良反應，有研究發現，克拉霉素可通過抑制IL-17和TNFα，在激素不敏感性過敏性氣道疾病中發揮抗炎作用。

（5）抗病毒效應：上呼吸道病毒感染是誘發哮喘急性發作的重要原因，其中約60%由鼻病毒引起。細胞間黏附分子-1是氣道上皮細胞的鼻病毒受體，大環內酯類通過抑制細胞間黏附分子-1上調而發揮抗病毒作用。此外，大環內酯類還能抑制病毒感染觸發的促炎細胞因子的生成。

（6）胃動力作用：研究表明：大環內酯類抗生素如紅霉素可以激動胃動素受體，誘發大幅度的胃推進型收縮，從而加速胃排空具有促胃腸動力作用。

基于大環內酯類的上述抗菌外作用，本類藥物可試用于彌漫性泛細支氣管炎（DPR）、慢性鼻-鼻竇炎(CRS)、支氣管擴張、肺囊性纖維化、重癥哮喘、慢阻肺（COPD）及隱源性機化性肺炎、呼吸道病毒感染疾病及胃動力障礙性疾病如胃輕癱等，特別是上述疾病合并敏感菌感染時更適合。

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